Многофункциональный металл

Nature Communications, том 13, номер статьи: 2688 (2022) Цитировать эту статью

8432 Доступа

29 цитат

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Подавленный иммунный ответ и низкие уровни доставки ограничивают эффективность терапии рака с помощью голодания. Здесь мы сообщаем о совместной доставке ингибитора глюкозооксидазы (GOx) и ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) 1-метилтриптофана с использованием нанореактора на основе металлорганического каркаса (MOF), демонстрирующего усиленное высвобождение при голодании опухоли. окислительная иммунотерапия. Наносистема значительно преодолевает биобарьеры, связанные с проникновением в опухоль, и улучшает биодоступность груза благодаря стратегии изменения заряда и уменьшения размера, активируемой слабокислым микроокружением опухоли. Наносистема быстро разбирает и высвобождает грузы в ответ на внутриклеточные активные формы кислорода (АФК). GOx конкурентно потребляет глюкозу и генерирует АФК, дополнительно вызывая самоамплифицирующуюся разборку MOF и высвобождение лекарственного средства. Комбинированная иммунотерапия с голоданием/окислением и блокадой IDO не только усиливает иммунный ответ и стимулирует иммунную память посредством GOx-активируемого опухолевого голодания и рекрутирования эффекторных Т-клеток, но также эффективно снижает иммунную толерантность за счет блокирования IDO, заметно подавляя рост опухоли. и метастазирование in vivo.

Голодная терапия, представленная глюкозооксидазой (GOx), была признана «зеленой» стратегией борьбы с раком, поскольку она отсекает необходимое снабжение опухолей питательными веществами с незначительными побочными эффектами1. GOx применялся для терапии ракового голодания из-за его способности проявлять иммуностимулирующий эффект2,3,4. Он может эффективно убивать опухоли, эмулятивно истощая запасы глюкозы и генерируя цитотоксические активные формы кислорода (АФК), тем самым способствуя воздействию опухолеассоциированных антигенов (ТАА) для общего противоопухолевого эффекта5. Однако его иммуностимулирующий эффект естественным образом подавляется за счет различных механизмов иммунной резистентности с отрицательной обратной связью6. Блокада негативных регуляторных путей в сочетании с голоданием/окислительной терапией представляет собой одну из наиболее многообещающих стратегий иммунотерапии опухолей7.

Белок иммунного контрольного пункта индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) высоко экспрессируется в опухолях, что может ингибировать пролиферацию эффекторных Т-клеток и индуцировать расширение Т-регуляторных (Treg) клеток путем катализа превращения триптофана (Trp) в кинуренин (Kyn). , тем самым представляя себя привлекательной иммунотерапевтической мишенью для ослабления иммуносупрессивного микроокружения8,9. Недавние исследования показали, что IDO-специфичный конкурентный ингибитор, т.е. 1-метилтриптофан (1-MT), может эффективно уменьшать уклонение от иммунитета10,11,12. Однако при монотерапии IDO-блокаторами был продемонстрирован умеренный противораковый иммунитет из-за недостаточной презентации антигена и иммунного ответа13. Таким образом, комбинация 1-МТ-опосредованной иммунотерапии IDO-блокадой и GOx-активируемого голодания/окисления может быть осуществимой стратегией против опухолей с сильным иммунным ответом и слабой иммунной резистентностью.

Поскольку плохая биодоступность и быстрая инактивация GOx и последовательные биологические барьеры приводят к ограничению проникновения в опухоль и низкому эндоцитозу, создание многофункциональных наносистем для эффективного переноса GOx и 1-MT в опухоли имеет решающее значение для повышения эффективности терапии14,15. С одной стороны, нанореакторы на основе металлоорганического каркаса (MOF), сочетающие в себе преимущества MOF (например, высокая загрузочная способность и хорошая точность ферментов) и нанореакторов (например, ограниченное реакционное пространство для ферментов), были предложены в качестве идеальных носителей16,17 , благодаря эффективной совместной доставке нетоксичных биологических ферментов (например, GOx) и 1-MT к опухолям. Таким образом, высвобождение груза in situ и субстратный катализ (например, глюкоза) приводят к образованию токсичных веществ (например, H2O2) с улучшенной биодоступностью и эффективностью терапии. С другой стороны, стратегия изменения размера/заряда, активируемая микроокружением опухоли, может преодолеть эти биологические барьеры, что приводит к повышению эффективности доставки и терапевтическому эффекту18,19. Таким образом, нанореакторы на основе MOF с возможностью изменения размера/заряда представляют собой подходящую наносистему для усиления противоопухолевого иммунного ответа посредством комбинированной иммунотерапии с использованием голодания/окисления и IDO-блокады.