Повышенные уровни глутамата и глутамина и их связь с астроцитами и дофаминергическими передачами в мозге взрослых с аутизмом

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 11655 (2023) Цитировать эту статью

785 Доступов

1 Цитаты

8 Альтметрика

Подробности о метриках

Повышение тонов возбуждающих нейронов связано с аутизмом, но его механизм остается неясным. Усиленные сигналы глутамата могут возникать из-за усиленных глутаматергических цепей, на которые может влиять активация астроцитов и подавление передачи сигналов дофаминовой нейротрансмиссии. Мы проверили эту гипотезу с помощью магнитно-резонансной спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии с 11C-SCH23390 на предмет дофаминовых рецепторов D1 в передней поясной извилине (ACC). Мы включили 18 взрослых мужчин с высокофункциональным аутизмом и 20 мужчин с типичным развитием (ТР). В группе аутизма наблюдались повышенные уровни глутамата, глютамина и мио-инозитола (mI) по сравнению с группой TD (p = 0,045, p = 0,044, p = 0,030 соответственно) и положительная корреляция между уровнями глютамина и mI в ACC ( г = 0,54, р = 0,020). В группах аутизма и TD связывание радиолиганда рецептора ACC D1 отрицательно коррелировало с уровнями глутамина ACC (r = - 0,55, p = 0,022; r = - 0,58, p = 0,008 соответственно). Усиление метаболизма глутамат-глютамина может быть связано с активацией астроглии и последующим усилением синтеза глютамина в мозге аутистов. Синтез глутамина может лежать в основе физиологического ингибирующего контроля сигналов дофаминергических рецепторов D1. Наши результаты свидетельствуют о высоком соотношении возбуждения-торможения нейронов с активацией астроцитов в этиологии аутизма.

Аутизм — это состояние развития, характеризующееся дефицитом социального общения и взаимодействия, ограниченным интересом и повторяющимся поведением. Аутизм связан с высоким уровнем самоубийств1 и ухудшением качества жизни2. Опрос, проведенный в 2018 году, показал, что распространенность расстройств аутистического спектра была на 2,3% выше, чем сообщалось ранее3. Несмотря на эти критические проблемы, разработка лекарств для лечения аутизма остается сложной задачей4; понимание патофизиологии аутизма на клеточном и нейрохимическом уровнях необходимо для поиска новых целей для разработки терапевтических методов лечения.

В мозге совокупности возбуждающих и тормозных нейронов участвуют в обучении и памяти, и баланс между их активностью имеет решающее значение для развития их сетей5. Одной из правдоподобных теорий патофизиологии аутизма является теория дисбаланса возбуждения-торможения (E/I)6. Соответственно, повышенное соотношение E/I связано с аутизмом7,8. Сообщалось, что на доклиническом уровне мышиная модель аутизма демонстрировала повышенный возбуждающий синаптический вход по сравнению с тормозным синаптическим входом9,10. Кроме того, оптогенетическое увеличение соотношения E/I в неокортексе мышей спровоцировало дефицит социального поведения, связанный с аутизмом11. У людей нарушение тормозных цепей предположительно повышало соотношение E/I, как показано на электроэнцефалографии12.

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) позволяет исследовать баланс между возбуждающей и тормозной активностью нейронов в мозге живых людей, поскольку эта технология позволяет измерять возбуждающий глутамат (Glu), его относительный метаболит глютамин (Gln) и тормозную гамма-аминомасляную кислоту. концентрации кислоты (ГАМК)13,14,15. Только три исследования пытались определить уровни Glu и Gln отдельно с помощью обычного протокола точечной спектроскопии (PRESS) у субъектов с аутизмом16,17,18. Среди них два исследования показали изменения уровней Glu18 и Gln16 в передней поясной извилине (ACC). В отличие от традиционных протоколов MRS16,17,18, передовые методы предлагают более точное и чувствительное обнаружение метаболитов мозга19, но они до сих пор не применялись при аутизме. Недавно мы продемонстрировали, что последовательность локализованной одиночной воксельной спектроскопии (SPECIAL) с получением спин-эха полной интенсивности (TE) может надежно оценивать уровни Gln в мозге, которые коррелируют с уровнями в плазме20. Соответственно, этот подход может облегчить исследование существования измененного соотношения E/I в ACC у субъектов с аутизмом.